我校尤启冬教授团队长年致力于研发靶向于复杂蛋白-蛋白相互作用的小分子调控剂。近日，Science子刊Science Advances杂志（IF 12.8）在线发表了尤启冬教授团队针对Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用研发的全新小分子调控剂，题目为“Small-molecule inhibitor targeting the Hsp90-Cdc37 protein-protein interaction in colorectal cancer”。课题组王磊博士为第一作者，药学院尤启冬教授、姜正羽副教授和上海交通大学医学院张健教授为共同通讯作者。
蛋白-蛋白相互作用是生命体中的基本事件之一，是生物体进行自我调控的一种手段，存在于几乎全部的生物学事件中。在蛋白的生命周期中，人热休克蛋白家族Heat Shock Proteins（HSPs）与肿瘤、恶性炎症、神经退行性疾病等均具有直接关系，HSPs家族核心成员Hsp90被视作极具前景的新型药物靶标和肿瘤生物标志物。在众多的Hsp90客户蛋白中，蛋白激酶类是与肿瘤的发生与发展高度相关的。其中，绝大多数的蛋白激酶需要Cdc37蛋白的协助才能完成Hsp90伴侣循环的过程，最终实现蛋白的装配成熟与释放。与传统的Hsp90 ATPase竞争型抑制剂相比，阻断Hsp90-Cdc37相互作用可以选择性地影响特定的蛋白激酶类客户蛋白，而非全部的Hsp90客户蛋白，以此来避免并克服Hsp90 ATPase竞争型抑制剂在临床上表现出的毒副作用。因此，Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用可能成为一种新型且有效的癌症治疗靶标。
在深入地研究了Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用表面的识别机制后，基于前期实验结果，课题组进一步开展了针对此非经典动态相互作用的调控剂设计策略。建立了Hsp90-Cdc37特异性小分子聚焦库，通过级联对接特异性筛选可以靶向于关键相互作用网络的小分子，随后筛选其结合模式并计算其结合自由能，最后通过体外高通量筛选得到了先导化合物compound 11。通过进一步的结构优化，得到了亲和力更高、结合模式明确、细胞内有效的Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用调控剂DDO-5936，其体外亲和力达到低微摩尔级别。细胞内作用机制研究结果表明，DDO-5936阻断Hsp90-Cdc37相互作用后对激酶类客户蛋白的直接降解影响较小，而是阻滞其磷酸化的成熟过程，以此达到抗肿瘤细胞增殖的效果。进一步研究发现，DDO-5936具有较高的靶标特异性，显著抑制细胞周期，下调CDK2，CDK4，CDK6等细胞周期蛋白，并在体内药效学研究中表现出了初步的有效性。本研究为Hsp90-Cdc37蛋白-蛋白相互作用的小分子研发提供了重要证据。
（供稿单位：药学院，撰写人：王磊）